The New England Journal of Medicine (NEJM) publica los resultados positivos fase III de Emicizumab frente a la hemofilia A

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  • Los datos presentados del estudio HAVEN 1 mostraron que Emicizumab reduce la tasa de sangrados en un 87% comparado con agentes de “by-pass” a demanda.
  • Los 12 objetivos secundarios del estudio HAVEN 1 fueron positivos, incluyendo una comparativa intra-paciente, que mostró que Emicizumab reduce en un 79% la tasa de sangrados frente a agentes de “by-pass” en profilaxis.
  • Los resultados del HAVEN 1, en adultos y adolescentes, y los del análisis intermedio HAVEN 2 en niños con Hemofilia A con inhibidores se han presentado en el 26 Congreso Internacional de la Sociedad de Trombosis y Hemostasia.  
  • Los resultados de ambos estudios se han presentado a las agencias regulatorias estadounidense y europea  (FDA y EMA, por sus siglas en inglés) para la solicitud de comercialización.

Basilea,

Roche ha anunciado hoy nuevos datos positivos de sus dos estudios fase III en Hemofilia A, HAVEN 1 y HAVEN 2. Asimismo, ha comunicado que la revista científica The New England Journal of Medicine (NEJM) ha publicado los nuevos datos del fase III HAVEN 1 presentados en el congreso, que evalúa la administración subcutánea semanal de Emicizumab en profilaxis (preventivo) en adultos y adolescentes con hemofilia A e inhibidores del factor VIII.

El objetivo primario del estudio mostró una reducción clínica y estadísticamente significativa de los sangrados tratados de un 87% (tasa de riesgo [RR]=0,13, p<0.0001) con Emicizumab en profilaxis frente al tratamiento de agentes de “by-pass” (BPAs) a demanda (no en profilaxis, solo uso episódico). Todos los objetivos secundarios (12) fueron positivos, incluyendo la reducción estadísticamente significativa de un 79% (RR=0.21, p=0.0003) de los sangrados tratados en un análisis intra-paciente primero de su tipo en un subgrupo de pacientes que comparaba dos regímenes en profilaxis (Emicizumab y BPAs). Los datos del HAVEN1, así como los del análisis intermedio del fase III HAVEN 2 de Emicizumab en niños, se han presentado en el 26 Congreso Internacional de la Sociedad de Trombosis y Hemostasia que estos días se ha celebrado en Berlín.

Según la doctora Sandra Horning, Chief Medical Officer y directora de desarrollo global de productos de Roche, “casi una de cada tres personas con Hemofilia A desarrolla inhibidores a la terapia estándar del factor VIII, lo que les expone a un riesgo mayor de sufrir sangrados fatales y daños a largo plazo en las articulaciones. Basándonos en la reducción de los sangrados mostrada en los estudios HAVEN 1 y HAVEN 2, creemos que Emicizumab tiene el potencial de marcar una diferencia significativa en las personas con Hemofilia A con inhibidores, al mismo tiempo que reduce la carga de la enfermedad, al permitirles controlar su enfermedad con una administración subcutánea y semanal.”

Datos más desarrollados del HAVEN 1 mostraron que, tras una mediana de seguimiento de 31 semanas, más pacientes experimentaron cero sangrados con Emicizumab en profilaxis que aquellos con BPAs a demanda en todas las mediciones de sangrados, incluyendo cero sangrados tratados (62,9% frente a 5,6%), cero sangrados espontáneos (68,6% frente a 11,1%), cero sangrados articulares tratados (85.7% frente al 50,0%), cero sangrados en articulaciones dianas tratados (94,3% frente al 50,0%), y cero sangrados en conjunto, que incluye todos los sangrados tratados y no tratados (37,1% frente al 5,6%). Los resultados también mostraron una mejora estadística y clínicamente significativa en la calidad de vida relacionada con el estado de salud (CVRS) medida a las 25 semanas, según dos herramientas validadas (Haem-A-Qol y la escala EQ-5D-5L).

En un análisis adicional del estudio (Brazo C, n = 49), se administró Emicizumab como tratamiento profiláctico en pacientes que habían recibido previamente profilaxis con BPAs. Un subgrupo de pacientes de este grupo (n = 24) había participado previamente en un estudio no intervencional (NIS), lo que permitió un análisis intra-paciente que comparaba dos regímenes profilácticos. Este análisis mostró una reducción del 79% (RR =0.21, p=0.0003) en el número de hemorragias tratadas en el grupo que recibió Emicizumab en comparación con el régimen previo en profilaxis con agente de “by-pass” durante el NIS. Los datos también mostraron que un 70,8% de los pacientes en este subgrupo tratados con Emicizumab en profilaxis tuvo cero sangrados frente a solo el 12,5% de estos pacientes durante el ENI.

El estudio HAVEN 1 es uno de los ensayos clínicos más robustos realizado en personas con hemofilia A con inhibidores al factor VIII, incluyendo una primera comparativa intra-paciente de una profilaxis previa con agentes de ”by-pass”, ha declarado el catedrático Johannes Oldenburg, del Instituto Experimental de Hematología y Medicina de Transfusión de la Universidad de Bonn, Alemania. “La reducción de los eventos hemorrágicos observados con Emicizumab en todas las mediciones frente a los agentes de “by-pass” a demanda y en profilaxis, consolida esta molécula como una de las innovaciones científicas más significativas del tratamiento de la hemofilia A en más de 30 años”. 

Un 5% de los pacientes tratados con Emicizumab experimentaron los siguientes efectos secundarios (EA): reacciones locales en el lugar de la inyección, dolor de cabeza, fatiga, infección del tracto respiratorio superior y dolor articular (artralgia). Como ya se reportó, se produjeron efectos secundarios graves tromboembólicos (TE) y microangiopatía trombótica (TMA) en dos y tres pacientes¹ respectivamente mientras recibieron profilaxis con Emicizumab. Las características comunes de los pacientes que tuvieron los eventos de TMA² y TE es que recibieron emicizumab en profilaxis y más de 100u/kg/ día de un BPA (complejo de protombina activada) en 24 horas o más de media antes del inicio del evento. Ningún evento TE necesitó de terapia anticoagulante y uno de los pacientes reinició el tratamiento con Emicizumab. Los casos de TMA fueron transitorios, y uno de los pacientes reinició el tratamiento con Emicizumab.

2 Dos de estos pacientes habían recibido también terapias del factor VIIa (rFVIII) recombinante

Los resultados intermedios del único brazo del HAVEN 2 en niños menores de 12 años con Hemofilia A con inhibidores que recibieron Emicizumab en profilaxis son consistentes con los datos positivos del estudio HAVEN 1. Tras una mediana de seguimiento de 12 semanas, el estudio mostró que solo uno de los 19 niños que recibieron Emicizumab reportó un sangrado tratado. No se reportaron hemorragias articulares o musculares.

Una comparativa intra-paciente (n=8) en un subgrupo de niños que previamente habían participado en el NIS, mostró que todos experimentaron una reducción del 100% de los sangrados tratados tras tratamiento con Emicizumab (la tasa anualizada de sangrados previa era de 0 a 34.24);  este grupo incluyó 7 niños que habían recibido previamente un agente de “by-pass” en profilaxis, y uno que había recibido BPA a demanda. Los datos también indicaron que la misma dosis de Emicizumab es apropiada tanto para niños como adultos y adolescentes, basándose en los niveles de Emicizumab en la sangre (farmacocinética) de los niños frente a los niveles de Emicizumab en la sangre de los adultos y adolescentes. Los efectos adversos más comunes con Emicizumab en el estudio HAVEN 2 fueron reacciones leves locales en el lugar de la inyección, y síntomas comunes de resfriado (nasofaringitis). No se observaron eventos TE o TMA.

 “Manejar la hemofilia A con inhibidores del factor VIII puede suponer un reto especialmente para los niños y sus cuidadores. No solo pueden ser difíciles de manejar las hemorragias, sino que los tratamientos actuales pueden requerir de frecuentes infusiones intravenosas y a la consecuente necesidad de llevar un port-a-cath o un dispositivo de acceso venoso central”, asegura el doctor Guy Young, MD, director del Programa de Hemostasia y Trombosis del Hospital Infantil de Los Ángeles, y catedrático de Pediatría. “Los resultados del estudio HAVEN 2 indican que Emicizumab puede contribuir a prevenir los sangrados en los niños con inhibidores. Al ser administrado una vez a la semana y de manera subcutánea, también puede contribuir a aliviar la carga del tratamiento de la hemofilia para estos niños y pacientes.”

Los datos de los dos estudios HAVEN 1 y HAVEN 2 han sido presentados a las agencias regulatorias estadounidense y europea  (FDA y EMA, por sus siglas en inglés) para la solicitud de comercialización. En septiembre de 2015, la FDA concedió a Emicizumab en Hemofilia A la designación de Breakthrough Therapy. En este momento, hay estudios adicionales en curso con la molécula experimental en personas con Hemofilia A con y sin inhibidores y explorando nuevos regímenes de dosis menos frecuentes.

Acerca del estudio HAVEN 1 (NCT02622321)

El estudio HAVEN 1 es un estudio multicéntrico, randomizado, abierto, fase III que evalúa la eficacia, seguridad y la farmacocinética del tratamiento en profilaxis con Emicizumab frente al tratamiento bajo demanda con un agente de derivación (no profilaxis, sólo uso episódico) en adultos y adolescentes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII, que fueron tratados previamente con agentes de derivación bajo demanda o en profilaxis. Los pacientes previamente tratados con agentes de derivación a demanda fueron distribuidos al azar de forma 2:1 para recibir profilaxis con Emicizumab (Brazo A) o sin profilaxis (Brazo B). Los pacientes previamente tratados con agentes de “by-pass” en profilaxis recibieron profilaxis con Emicizumab (Brazo C). Pacientes adicionales que fueron tratados previamente con BPA (a demanda o en profilaxis) también fueron incluidos en un brazo aparte (Brazo D). El tratamiento a demanda con BPAs fue autorizado por protocolo en todos los brazos.

El objetivo principal del estudio es determinar el número de hemorragias tratadas que se producen durante el tratamiento en profilaxis con Emicizumab (Brazo A) frente a la ausencia de profilaxis (Brazo B). Los objetivos secundarios incluyen la tasa de hemorragia, la tasa de sangrado articular, la tasa de sangrado espontáneo, la tasa de sangrado en articulaciones diana, la calidad de vida relacionada con el estado de salud, y la comparación entre pacientes con tasa de hemorragias que recibieron terapia profiláctica con BPAs (Brazo C) o no profiláctica (Brazo A). El estudio también evaluó la seguridad y la farmacocinética.

Resumen del estudio HAVEN 1 que se ha presentado en el ISTH:

Nombre del estudio

HAVEN 1 (NCT02622321)

 

Descripción del estudio

Estudio Fase III aleatorizado, multicéntrico y abierto que evalúa la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de la profilaxis con emicizumab frente a la no profilaxis en pacientes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII

 

Pacientes

Pacientes con hemofilia A con inhibidores con edad ≥12 años en tratamiento episódico o profiláctico con agente(s) by pass (N=109).

 

 

 

Grupo de estudio

No profilaxis

(BPAs episódicos previos)

(Brazo B; n=18)

Emicizumab profilaxis

(BPAs episódicos previos)

(Brazo A; n=35)

 

Hemorragias tratadas TAS (objetivo principal)

 

Tasa anualizada de sangrado

[TAS]*

(95% CI)

23.3

(12.33; 43.89)

2.9

(1.69; 5.02)

 

% reduccción (RR, p-value)

Reducción del 87%

(RR= 0.13, p<0.0001)

 

Mediana TAS

(rango intercuartílico; IQR)

18.8

(12.97; 35.08)

0.0

(0.00; 3.73)

 

% pacientes con cero sangrados (95% CI)

5.6

(0.1; 27.3)

62.9

(44.9; 78.5)

 

Todos los sangrados TAS (objetivo secundario)

 

TAS*

(95% CI)

28.3

(16.79; 47.76)

5.5

(3.58; 8.60)

 

% reducción (RR, p-value)

Reducción del 80%

(RR= 0.20, p<0.0001)

 

% pacientes con cero sangrados (95% CI)

5.6

(0.1; 27.3)

37.1

(21.5; 55.1)

 

Sangrados espontáneos tratados TAS (objetivo secundario)

 

TAS*

(95% CI)

16.8

(9.94; 28.30)

1.3

(0.73; 2.19)

 

% reducción (RR, p-value)

Reducción del 92%

(RR= 0.08, p<0.0001)

 

% pacientes con cero sangrados (95% CI)

11.1

(1.4; 34.7)

68.6

(50.7; 83.1)

 

Sangrados articulares tratados TAS (objetivo secundario)

 

TAS*

(95% CI)

6.7

(1.99; 22.42)

0.8

(0.26; 2.20)

 

% reducción (RR, p-value)

Reducción del 89%

(RR= 0.11, p= 0.0050)

 

% pacientes con cero sangrados (95% CI)

50.0

(26.0; 74.0)

85.7

(69.7; 95.2)

 

Sangrados en articulaciones dianas tratados TAS (objetivo secundario)

 

TAS*

(95% CI)

3.0

(0.96; 9.13)

0.1

(0.03; 0.58)

 

% reducción (RR, p-value)

Reducción del 95%

(RR= 0.05, p= 0.0002)

 

% pacientes con cero sangrados (95% CI)

50.0

(26.0; 74.0)

94.3

(80.8; 99.3)

 

Sangrados tratados TAS comparativa intra-paciente

(Brazo C pacientes que participaron en ENI n=24; objetivo secundario)

 

Grupo de estudio

Profilaxis previa con un BPA

 

Emicizumab profilaxis

 

 

TAS*

(95% CI)

15.7

(11.08; 22.29)

3.3

(1.33; 8.08)

 

% reducción (RR, p-value)

Reducción del 79%

(RR= 0.21, p=0.0003)

 

Mediana TAS

(rango intercuartílico; IQR)

12.0

(5.73; 24.22)

0.0

(0.00; 2.23)

 

% pacientes con cero sangrados (95% CI)

 

12.5

(2.7; 32.4)

70.8

(48.9; 87.4)

 

 

Seguridad: todos los pacientes tratados con Emicizumab

Emicizumab profilaxis

(N=103)

 

Número total de eventos adversos

198

 

Número total de participantes con EA ≥1

73 (70.9)

 

EA relacionados

23 (22.3)

 

Serious EA serios (%)

9 (8.7)

 

EA Grado ≥3 (%)

8 (7.8)

 

Reacción local en el sitio de la inyección

15 (14.6)

 

Dolor de cabeza

12 (11.7)

 

Infección del tracto respiratorio superior

9 (8.7)

 

Fatiga

6 (5.8)

 

Dolor articular (Artralgia)

6 (5.8)

 

Microangiopatía trombótica

3 (2.9)*

 

Evento tromboembólico serio

2 (1.9)**

 

Fallecimiento

1 (<1)

           

*El tercer evento de TMA ocurrió  tras el primer corte de análisis primario. El paciente experimentó una hemorragia rectal fatal.

**Los Eventos tromboembólicos serios incluyeron necrosis cutánea/ tromboflebitis superficial en un participante, y trombosis  en un participante, y trombosis del seno cavernoso en un segundo participante.

Ningún participante desarrolló anticuerpos anti fármacos.

Acerca del estudio HAVEN 2 (NCT02795767)

HAVEN 2 es un estudio de un solo brazo, multicéntrico, abierto, fase III que evalúa la eficacia, seguridad y farmacocinética de la administración subcutánea, una vez por semana, de Emicizumab. El análisis intermedio, después de una media de 12 semanas de tratamiento, incluyó 19 niños menores de 12 años con hemofilia A e inhibidores al factor VIII que requieren tratamiento con agentes de derivación. El objetivo del estudio es evaluar el número de hemorragias tratadas registradas en los pacientes que reciben profilaxis con Emicizumab, la seguridad, la farmacocinética, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los indicadores de CVRS relacionados con la carga del cuidador.

Resumen del estudio HAVEN 2 que se ha presentado en el ISTH:

Nombre del estudio

HAVEN 2 (NCT02795767)

Descripción del

estudio

Fase III de un solo brazo, multicéntrico, abierto, que evalúa la eficacia, seguridad, farmacocinética de la administración subcutánea de Emicizumab una vez a la semana

Pacientes

Pacientes con hemofilia A con inhibidores  <12 años de edad (o 12-17 si pesan menos de 40 kg) previamente tratados con BPAs

N=20

Grupo de estudio

Emicizumab profilaxis (N=20 total; N=19 incluidos en análisis de eficacia)

Sangrados tratados TAS

% pacientes con cero sangrados

(95% CI)

94.7

(74.0; 99.9)

Todos los sangrados TAS

% pacientes con cero sangrados

(95% CI)

63.2

(38.4; 83.7)

Sangrados espontáeos tratados TAS

% pacientes with zero bleeds

(95% CI)

94.7

(74.0; 99.9)

Seguridad

AE grado ≥3 (%)

3 (15.0%)

AE severo (%)*

3 (15.0%)

AE relacionados**

3 (15.0%)

Reacción en el lugar de la inyección

3 (15.0%)

* AEs serios: sangrado de la boca y encías (hemorragia bucal), apendicitis, infección en el lugar del catéter

**Todos los EAs relacionados fueron reacciones en el sitio de la inyección leves

No se observaron eventos de TE o TMA

Ningún participante desarrolló anticuerpos anti fármacos.

Acerca de Emicizumab (ACE910)

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico diseñado para unirse a los factores IXa y X, proteínas necesarias para activar el proceso natural de la coagulación que actúan de forma conjunta en el proceso de coagulación de la sangre. Puede ser administrado por una inyección ‘lista para su uso’ (vía subcutánea) una vez a la semana. Emicizumab se está evaluando  en un estudio de referencia fase III en personas de 12 años o mayores, en ambos casos con o sin inhibidores del factor VIII y en niños menores de 12 años de edad con inhibidores del factor VIII. Estudios futuros se dirigirán a analizar los horarios de dosificación menos frecuentes. El programa de desarrollo de Emicizumab está evaluando su potencial para ayudar a superar los retos clínicos actuales, tales como los efectos a corto plazo de los tratamientos existentes, el desarrollo de los inhibidores del factor VIII y la frecuente necesidad de un acceso venoso. Emicizumab fue creado por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. y está siendo co-desarrollado por Chugai, Roche y Genentech.

Hemofilia A

La hemofilia A es un grave trastorno genético que se produce cuando la sangre no coagula adecuadamente, causando hemorragias incontroladas y, con frecuencia, espontáneas. Afecta a cerca de 320.000 personas en todo el mundo¹,², y aproximadamente el 50-60% sufre una forma severa de hemofilia³. Los afectados no tienen suficiente cantidad de la proteína de coagulación llamada factor VIII. En una persona sana, cuando ocurre una hemorragia, el factor VIII se encarga de reunir los factores de coagulación IXa y X, que es un paso clave en la formación de un coágulo de sangre para ayudar a detener la hemorragia.

Dependiendo de la gravedad de su trastorno, las personas con hemofilia A pueden sangrar con frecuencia, especialmente en sus articulaciones o músculos¹. Estas hemorragias pueden presentar un importante problema de salud, ya que a menudo causan dolor y pueden provocar inflamación crónica, deformidad, movilidad reducida y daños a largo plazo en las articulaciones4. Además de afectar la calidad de vida de estos pacientes5, estas hemorragias pueden poner en peligro la vida si afectan a órganos vitales, como el cerebro6,7. Una complicación grave del tratamiento es el desarrollo de inhibidores del factor VIII a las terapias de reemplazo8. Los inhibidores son anticuerpos desarrollados por el sistema inmune del cuerpo que se unen y bloquean la eficacia del factor VIII9 de la terapia de reemplazo, haciendo muy difícil o, incluso, imposible, obtener un nivel suficiente de la proteína factor VIII para controlar la hemorragia. La mayoría de las personas con hemofilia A que desarrollan inhibidores serán tratadas con CCP, ya sea bajo demanda (episódica) o como tratamiento preventivo, para controlar las hemorragias. Este enfoque terapéutico está confirmado que es menos eficaz y menos predecible que la terapia de reemplazo con factor VIII en personas con hemofilia A sin inhibidores10.

Acerca de Roche

Roche es una empresa internacional, pionera en la investigación y el desarrollo de medicamentos y productos para el diagnóstico con el fin de hacer avanzar la ciencia y mejorar la vida de las personas. La potencia combinada de la integración farmacéutica-diagnóstica bajo un mismo techo ha convertido a Roche en el líder de la medicina personalizada, una estrategia orientada a proporcionar a cada paciente el mejor tratamiento posible. Roche es la mayor empresa biotecnológica del mundo, con medicamentos auténticamente diferenciados en las áreas de oncología, inmunología, enfermedades infecciosas, oftalmología y neurociencias. Roche también es el líder mundial en diagnóstico in vitro y diagnóstico histológico del cáncer, y se sitúa a la vanguardia en el control de la diabetes. Fundada en 1896, Roche busca mejores vías de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades, así como de contribuir al desarrollo sostenible de la sociedad. La compañía también tiene como objetivo mejorar el acceso de los pacientes a las innovaciones médicas trabajando con todas las partes interesadas pertinentes. La Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud contiene 29 medicamentos desarrollados por Roche, entre ellos antibióticos, antipalúdicos y medicamentos contra el cáncer que salvan vidas. Por octavo año consecutivo, Roche ha sido reconocida en los Índices de Sostenibilidad Dow Jones (DJSI) como la empresa más sostenible del grupo Industria farmacéutica, Biotecnología y Ciencias de la vida. El Grupo Roche tiene la sede central en Basilea (Suiza) y está presente operativamente en más de 100 países. En el año 2016, daba empleo a más de 94 000 personas, invirtió 9900 millones de CHF en I+D (investigación y desarrollo) y sus ventas alcanzaron la cifra de 50 600 millones de CHF. Genentech (Estados Unidos) es un miembro de plena propiedad del Grupo Roche. Roche es el accionista mayoritario de Chugai Pharmaceutical (Japón). Para más información, consulte la página www.roche.com.

Todas las marcas comerciales mencionadas en este comunicado de prensa están protegidas por la ley.

Referencias

[1] WFH. Guidelines for the management of hemophilia. 2012. Last accessed July 2017:

http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf

2 Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. The Lancet 2012; 370:1447-1456.

3 Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.

4 Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013; 179-84.

5 Flood, E et al. Illustrating the impact of mild/moderate and severe haemophilia on health-related quality of life: hypothesised conceptual models. European Journal of Haematology 2014; 93: Suppl. 75, 9–18.

6 Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012. 2012; 362–8.

7 Zanon E, Iorio A, Rocino A, et al. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia 2012; 18: 39–45.

8 Gomez K, et al. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12:s319–s329.

9 Whelan, SF, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of hemophilia A patients. Blood 2013; 121: 1039-48

10Berntorp E. Differential response to bypassing agents complicates treatment in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2009; 15:3-10.


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