• Recientemente aprobado por la Agencia Americana del Medicamento (Food and Drug Administration-FDA, por sus siglas en inglés), Emicizumab ha demostrado mayor eficacia en comparación con el tratamiento previo con agentes de derivación en profilaxis o bajo demanda

  • Cerca del 95% de los niños que recibieron esta terapia no sufrieron ninguna hemorragia tratada

Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) ha comunicado nuevos datos del programa de desarrollo clínico en marcha de Emicizumab que se han presentado durante el 59º Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés). Estos datos incluyen resultados a más largo plazo de los estudios de referencia HAVEN 1 y HAVEN 2 en personas con hemofilia A con inhibidores del factor VIII, mostrando que la profilaxis subcutánea una vez a la semana con Emicizumab ha resultado ser más eficaz frente al tratamiento previo con agentes de derivación (BPAs) en profilaxis o a demanda. Estos nuevos resultados de los mayores estudios de referencia en pacientes con hemofilia A con inhibidores avalan a Emicizumab como una importante y nueva opción terapéutica para estos adultos, adolescentes y niños.

En los resultados actualizados del estudio HAVEN 2 con seis meses adicionales de seguimiento y 40 niños más (menores de 12 años), el 94,7% (IC 95%: 85,4; 98,9) de los niños con hemofilia A con inhibidores que recibieron profilaxis con Emicizumab no tuvieron sangrados tratados (n=57). El análisis intra-paciente que comparó los efectos de diferentes terapias en el mismo niño (n=13) mostró una reducción del 99% en las hemorragias tratadas con la profilaxis con Emicizumab en comparación con el tratamiento previo con BPAs, ya sea en profilaxis (n=12) o a demanda (n=1). En los tratados con Emicizumab también se observaron mejoras sustanciales en la calidad de vida relacionada con el estado de salud y en aspectos relativos a la carga del cuidador, medidos por el cuestionario de calidad de vida específico para hemofilia (Haemo-QoL-SF) y adaptado a los cuestionarios de calidad de vida relacionada con el estado salud en pacientes con hemofilia con inhibidores (Inhib-QoL), en comparación con la profilaxis previa con BPAs. Estos datos se han presentado en el programa oficial de prensa del ASH.

Tras casi diez meses adicionales de seguimiento, los resultados actualizados del análisis intra-paciente HAVEN 1 en adultos y adolescentes mostraron una reducción del 88% (tasa de riesgo [RR] = 0.12, IC 95%: 0.05; 0.28) en las hemorragias tratadas con profilaxis con Emicizumab en comparación con la profilaxis previa con BPA (n= 24). Los resultados también mostraron una reducción del 95% (RR=0.05, IC 95%: 0.02; 0.12) en las hemorragias tratadas en pacientes que recibieron profilaxis con Emicizumab en comparación con el tratamiento previo con BPA bajo demanda (n= 24). Después de un periodo superior a un año, un mayor número de pacientes continuó sin sufrir hemorragias con el tratamiento en profilaxis con Emicizumab en comparación con la profilaxis previa o el tratamiento con BPA bajo demanda en todos los objetivos relacionados con hemorragias, incluyendo las tratadas y todas las demás. La mejora reportada previamente en el estado de salud después de 24 semanas, medida por los cuestionarios de calidad de vida (Haem-A-QoL) y EuroQol 5-Level 5 (EQ-5D-5L) específicos de hemofilia, también se mantuvo durante el seguimiento ampliado.

Para Sandra Horning, Chief Medical Officer y máxima responsable de Desarrollo Internacional de Roche, “estos datos demuestran la reducción continua de las hemorragias, mantenida en el tiempo, con el tratamiento profiláctico con Emicizumab y vienen a reforzar el potencial de esta terapia, recientemente aprobada por la FDA para la hemofilia A con inhibidores, para redefinir el estándar de tratamiento. Continuamos investigando Emicizumab en un sólido programa de desarrollo clínico para ayudar a avanzar en la atención de todas las personas con hemofilia A, independientemente de su edad o del estado del inhibidor, y proporcionar opciones que requieran dosis menos frecuentes”.

Los datos del grupo inicial del estudio en marcha fase III HAVEN 4 mostraron que la profilaxis con Emicizumab dosificada una vez cada cuatro semanas en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A, con o sin inhibidores, produjo niveles de Emicizumab en sangre (farmacocinética) que fueron consistentes con las predicciones. Estos datos justifican la ampliación del estudio para evaluar más a fondo este régimen de dosificación. Después de una media de tiempo de observación de ocho semanas, el 85.7% de los pacientes (seis de cada siete) no sufrieron hemorragias mientras recibían la profilaxis con Emicizumab una vez cada cuatro semanas. Estos datos siguen al reciente anuncio de que un análisis intermedio del estudio fase III HAVEN 4 mostró un control clínicamente significativo de la hemorragia en personas de 12 años o más con hemofilia A que recibieron profilaxis con Emicizumab una vez cada cuatro semanas.

Los efectos adversos más frecuentes en los estudios HAVEN 1 y HAVEN 2 durante este periodo de seguimiento fueron consistentes con los ya observados en los estudios previos. No se observaron eventos de seguridad inesperados en el grupo inicial del estudio HAVEN 4. Tampoco se observaron nuevos casos de microangiopatía trombótica (MT) o eventos trombóticos en el HAVEN 1, y no se dieron casos en los estudios HAVEN 2 o HAVEN 4.

Teniendo en cuenta los resultados anteriores aportados por los estudios HAVEN 1 y HAVEN 2, Emicizumab fue aprobado por la FDA como terapia profiláctica de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de hemorragia en adultos y niños con hemofilia A con inhibidores. Los datos de los estudios HAVEN 1 y HAVEN 2 también están siendo revisados de manera acelerada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) y está en proceso su presentación a las autoridades sanitarias de todo el mundo. El programa de desarrollo clínico también incluyen los estudios en marcha fase III HAVEN 4 y HAVEN 3, que han mostrado una reducción estadística y clínicamente significativa en el número de hemorragias tratadas a lo largo del tiempo en pacientes de 12 años o mayores con hemofilia A sin inhibidores que recibieron profilaxis con Emicizumab cada semana o cada dos semanas, en comparación con aquellos que no recibieron profilaxis.

Sobre el estudio HAVEN 1 (NCT02622321)

HAVEN 1 es un estudio randomizado, multicéntrico, abierto, fase III que evalúa la eficacia, la seguridad y la farmacocinética del tratamiento profiláctico con Emicizumab administrado por vía subcutánea una vez a la semana frente a adultos y adolescentes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII que no han recibido este tratamiento profiláctico. El estudio incluyó 113 pacientes con hemofilia A (de 12 años de edad o mayores) con inhibidores del factor VIII, que fueron tratados previamente con BPAs a demanda o en profilaxis. Los pacientes tratados previamente con estos agentes fueron distribuidos al azar de forma 2:1 para recibir profilaxis con Emicizumab (Brazo A) o sin profilaxis (Brazo B). Los pacientes previamente tratados con BPAs en profilaxis recibieron profilaxis con Emicizumab (Brazo C). Los pacientes adicionales previamente tratados con BPAs a demanda también se incluyeron en un brazo diferente (Brazo D). El tratamiento a demanda de hemorragias intercurrentes con BPAs se permitió por protocolo en todos los brazos.

Los datos actualizados del análisis intra-paciente del HAVEN 1 presentados en el ASH que comparaban el tratamiento con profilaxis con Emicizumab con el tratamiento previo con BPAs como profilaxis o bajo demanda mostraron:

Estudio fase III randomizado, multicéntrico, abierto, que evalúa la  eficacia, la seguridad y la farmacocinética del tratamiento profiláctico con Emicizumab versus no profilaxis en pacientes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII

Pacientes con hemofilia con inhibidores de 12 años de edad o mayores con agentes de derivación  a demanda (episódico) o en profilaxis

ABR, tasa anualizada de hemorragias; BPA, agentes de derivación; NIS, estudio no intervencionista; RR, tasa de riesgo

Ningún nuevo efecto secundario provocó la interrupción del tratamiento. No se observaron nuevos casos de MT o eventos trombóticos. Tal y como ya se había informado, tres pacientes experimentaron MT y otros dos eventos trombóticos graves en el estudio HAVEN 1 cuando se administró, en promedio, una cantidad acumulada de >100 U / kg / 24 horas de concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa) durante 24 horas o más en pacientes que recibían profilaxis con Emicizumab.

Acerca del estudio HAVEN 2 (NCT02795767)

HAVEN 2 es un estudio de un solo brazo, multicéntrico, abierto, en niños menores de 12 años de edad con hemofilia A con inhibidores del factor VIII. El estudio ha evaluado la eficacia, seguridad y farmacocinética de la administración subcutánea, una vez por semana, de profilaxis con Emicizumab.

El análisis actualizado del estudio, tras una media de nueve semanas de tratamiento (rango 1.6-41.6 semanas), incluyó 60 niños con hemofilia A con inhibidores del factor VIII. Los datos actualizados presentados en el ASH mostraron:


Estudio de referencia, de un solo brazo, multicéntrico, abierto que evalúa la eficacia, seguridad y farmacocinética de la administración subcutánea, una vez por semana, de Emicizumab

Pacientes con hemofilia A con inhibidores <12 años de edad (o 12-17 si <40 kg) previamente tratados con BPAs

*Modelo de regresión binomial negativo. †Resultados primarios de eficacia (análisis ABR) basados solo en pacientes menores de 12 años en estudio durante ≥12 semanas. ABR, tasa de hemorragia anualizada; IQR, rango intercuartílico.

Los eventos adversos más frecuentes relacionados con Emicizumab fueron reacciones en el sitio de la inyección. Seis pacientes experimentaron efectos secundarios graves, incluyendo hemorragias en los músculos (hemorragia muscular), dolor ocular, infección del sitio del catéter, infección relacionada con el dispositivo, sangrado de la boca o las encías (hemorragia de la boca) y apendicitis. No se presentaron casos de MT o eventos trombóticos en el estudio.

Acerca del estudio HAVEN 4 (NCT03020160)

HAVEN 4 es un estudio fase III, de un solo brazo, multicéntrico, abierto que evalúa la eficacia, seguridad y farmacocinética de la administración subcutánea de Emicizumab cada cuatro semanas. El análisis incluyó a 48 pacientes (de 12 años de edad o mayores) con hemofilia A con o sin inhibidores del factor VIII, que fueron previamente tratados con factor VIII o agentes de derivación bajo demanda o en profilaxis. El estudio se desarrolló en dos partes: un periodo de estudio farmacocinético y una ampliación de grupo. Todos los pacientes que participaron en el análisis farmacocinético (n=7) fueron previamente tratados a demanda y recibieron Emicizumab subcutáneo en dosis de 6mg/kg para caracterizar de forma completa el perfil PK tras una dosis única durante cuatro semanas, seguido de 6mg/kg cada cuatro semanas durante al menos 24 semanas. Los pacientes en el grupo de ampliación (n=41) recibieron profilaxis con Emicizumab subcutáneo en dosis de 3mg/kg cada cuatro semanas , seguido de 6mg/kg cada cuatro semanas durante al menos 24 semanas. Dependiendo del estado del inhibidor del paciente, por protocolo, el estudio permitió el tratamiento episódico de nuevas hemorragias con factor VIII o agentes de derivación.

Acerca de Emicizumab

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico dirigido al factor IXa y al factor X. Está diseñado para posibilitar la asociación de los factores IXa y X, proteínas necesarias para la activación de la cascada natural de la coagulación, y restablecer el proceso de la coagulación sanguínea. Emicizumab es un tratamiento profiláctico (preventivo) que se puede administrar por inyección bajo la piel (por vía subcutánea) de una solución lista para usar una vez por semana. El programa de desarrollo clínico evalúa la seguridad y eficacia de Emicizumab y su potencial para ayudar a superar los desafíos clínicos actuales: los efectos de corta duración de los tratamientos disponibles, el desarrollo de inhibidores del factor VIII y la necesidad frecuente de accesos venosos. Emicizumab fue creado por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. y está siendo desarrollado conjuntamente por Chugai, Roche y Genentech. En Estados Unidos se ha comercializado con el nombre de Hemlibra (emicizumab-kxwh) para pacientes con inhibidores del factor VIII, con kxwh como sufijo designado de acuerdo a la Guía para la Industria de Nomenclatura No patentada de Productos Biológicos emitida por la FDA.

Hemofilia A

La hemofilia A es un grave trastorno genético que se produce cuando la sangre no coagula adecuadamente, causando hemorragias incontroladas y, con frecuencia, espontáneas. Afecta a cerca de 320.000 personas en todo el mundo1,2 y aproximadamente el 50-60% sufre una forma severa de hemofilia3. Los afectados no tienen suficiente cantidad de la proteína de coagulación llamada factor VIII. En una persona sana, cuando ocurre una hemorragia, el factor VIII se encarga de reunir los factores de coagulación IXa y X, que es un paso clave en la formación de un coágulo de sangre para ayudar a detener la hemorragia. Dependiendo de la gravedad de su trastorno, las personas con hemofilia A pueden sangrar con frecuencia, especialmente en sus articulaciones o músculos1. Estas hemorragias pueden representar un problema de salud importante, ya que a menudo causan dolor y pueden provocar inflamación crónica, deformidad, movilidad reducida y daño articular a largo plazo4. Además de afectar a la calidad de vida de una persona5, estas hemorragias pueden ser potencialmente mortales si entran en órganos vitales, como el cerebro6,7. Una complicación grave del tratamiento es el desarrollo de inhibidores del factor VIII a las terapias de reemplazo8. Los inhibidores son anticuerpos desarrollados por el sistema inmune del cuerpo que se unen y bloquean la eficacia del factor VIII9de la terapia de reemplazo, haciendo muy difícil o, incluso, imposible, obtener un nivel suficiente de la proteína factor VIII para controlar la hemorragia.

Roche en hematología

Roche lleva más de dos décadas desarrollando fármacos que han contribuido a redefinir el tratamiento del cáncer hematológico. La compañía invierte más que nunca en el estudio de opciones innovadoras. Además de las terapias ya aprobadas MabThera (Rituximab), Gazyvaro (Obinutuzumab), y Venclexta® (Venetoclax), este último en colaboración con AbbVie, la línea de desarrollo hematológico de Roche incluye Tecentriq®(Atezolizumab), un anticuerpo conjugado anti-CD79b (polatuzumab vedotina/RG7596), y una pequeña molécula antagonista MDM2 (idasanutlina/RG7388). La labor investigadora de Roche en este campo va más allá del ámbito del cáncer, trabajando también en el desarrollo de Emicizumab (ACE910) para la hemofilia A.

Acerca de Roche

Roche es una empresa internacional, pionera en la investigación y el desarrollo de medicamentos y productos para el diagnóstico con el fin de hacer avanzar la ciencia y mejorar la vida de las personas. La potencia combinada de la integración farmacéutica-diagnóstica bajo un mismo techo ha convertido a Roche en el líder de la medicina personalizada, una estrategia orientada a proporcionar a cada paciente el mejor tratamiento posible. Roche es la mayor empresa biotecnológica del mundo, con medicamentos auténticamente diferenciados en las áreas de oncología, inmunología, enfermedades infecciosas, oftalmología y neurociencias. Roche también es el líder mundial en diagnóstico in vitro y diagnóstico histológico del cáncer, y se sitúa a la vanguardia en el control de la diabetes. Fundada en 1896, Roche busca mejores vías de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades, así como de contribuir al desarrollo sostenible de la sociedad. La compañía también tiene como objetivo mejorar el acceso de los pacientes a las innovaciones médicas trabajando con todas las partes interesadas pertinentes. La Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud contiene 29 medicamentos desarrollados por Roche, entre ellos antibióticos, antipalúdicos y medicamentos contra el cáncer que salvan vidas. Por octavo año consecutivo, Roche ha sido reconocida en los Índices de Sostenibilidad Dow Jones (DJSI) como la empresa más sostenible del grupo Industria farmacéutica, Biotecnología y Ciencias de la vida. El Grupo Roche tiene la sede central en Basilea (Suiza) y está presente operativamente en más de 100 países. En el año 2016, daba empleo a más de 94 000 personas, invirtió 9900 millones de CHF en I+D (investigación y desarrollo) y sus ventas alcanzaron la cifra de 50 600 millones de CHF. Genentech (Estados Unidos) es un miembro de plena propiedad del Grupo Roche. Roche es el accionista mayoritario de Chugai Pharmaceutical (Japón). Para más información, consulte la página www.roche.com.

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Referencias

  1. WFH. Guidelines for the management of hemophilia. [Internet; cited 2012]. Available from: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf

  2. Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. The Lancet 2012; 370:1447-1456.

  3. Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.

  4. Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013; 179-84.

  5. Flood, E et al. Illustrating the impact of mild/moderate and severe haemophilia on health-related quality of life: hypothesised conceptual models. European Journal of Haematology 2014; 93: Suppl. 75, 9–18.

  6. Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012. 2012; 362–8.

  7. Zanon E, Iorio A, Rocino A, et al. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia 2012; 18: 39–45.

  8. Gomez K, et al. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12:s319–s329.

  9. Whelan, SF, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of haemophilia A patients. Blood 2013; 121: 1039-48

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