Ha mostrado datos prometedores en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han fracasado al menos a dos tratamientos previos con quimioterapia
Sólo el 30% de tumores es sensible a los tratamientos actualmente comercializados de inmunoterapia
La estrategia consiste en utilizar un anticuerpo biespecífico que atraiga linfocitos T al tumor y que al infiltrarse en él genere PDL1 para defenderse. De ese modo puede entonces ser tratado adicionalmente con una inmunoterapia anti-PDL1
Investigadores españoles lideran el desarrollo clínico del anticuerpo biespecífico CEA-TCB
Roche presentó en la 53 reunión anual de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) celebrada en Chicago (2-6 de junio) los resultados de dos estudios fase I que evalúan la nueva terapia CEA-TCB (RO6958688; RG7802), una molécula que se une a los linfocitos T y a las células tumorales simultáneamente. CEA-TCB se ha estudiado en pacientes con tumores sólidos positivos al antígeno carcinoembrionario (CEA), que incluían cánceres colorrectales metastásicos con estabilidad de microsatélites (MSS) que sobreexpresan CEA y que progresaron tras recibir al menos dos tratamientos previos con quimioterapia¹.
Solo un 30% de los tumores que desarrolla el organismo es candidato a beneficiarse de un tratamiento con inmunoterapia. Eso sucede bien porque no tiene células inmunes en su interior, bien porque las que tiene reprimen la respuesta inmunitaria, situación que los expertos denominan genotipo desierto.
Una manera de ampliar el porcentaje de tumores que puedan ser tratados con inmunoterapia pasa por infiltrar linfocitos que sean capaces de destruir el tumor. Con ese objetivo se diseñó un anticuerpo biespecífico, desarrollado por Roche y del cual ya se dispone de datos de eficacia y seguridad en cáncer colorrectal metastásico que han fracasado al menos a dos tratamientos previos con quimioterapia.
Los resultados fueron presentados en Chicago por los doctores Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y director del VHIO, e Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Clínica Universitaria de Navarra. Ambos explicaron que los resultados son positivos en la mayoría de pacientes tratados pero que es necesario probar esta estrategia en más pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no son sensibles a los actuales tratamientos de inmunoterapia (anti PD-1 y PD-L1).
Según el doctor Tabernero, la terapia experimental probada se une por un lado a un receptor de la célula maligna, y por otro a los linfocitos T y de esta manera es capaz de llevar un linfocito T, que en condiciones normales no estaría reconociendo el tumor, en contacto con una célula maligna. El anticuerpo va dirigido a CEA, que es un antígeno de membrana que expresan muchos tumores, como el colorrectal sobre todo, pero también el de páncreas, el gástrico o el de pulmón, y de manera simultánea se dirige a una molécula denominada CD3, que es un antígeno de superficie que tienen los linfocitos. “Lo que hace a este anticuerpo único es su flexibilidad para acoplarse correctamente y unirse a la célula maligna. El CEA también está expresado en células normales pero no en cantidades tan grandes. Afortunadamente el mecanismo de este anticuerpo es muy selectivo en su acción sobre las células tumorales que expresan mucho CEA. Algo fundamental para evitar toxicidades”, señala.
El objetivo de este abordaje es atraer linfocitos T al tumor y que se infiltren en él porque de esa manera se consigue que un tipo de cáncer como el colorrectal, que no tiene una respuesta inmune espontánea, se pueble de linfocitos. En un segundo término este tumor empezará a expresar PDL1 para defenderse (la expresión de PDL1 es un mecanismo de defensa), y por este motivo uno de los estudios presentado en el Congreso ha probado el anticuerpo biespecífico combinado con el anti-PDL1 Atezolizumab.
Para el doctor Melero, que define este anticuerpo biespecífico como “una maravilla de la biotecnología”, merece destacarse el perfil de seguridad observado. “Ha sido razonablemente seguro y bien tolerado. No obstante, como la idea es inflamar el tumor para que sea colonizado por linfocitos T con capacidad de matar, había que ser muy prudentes para que dicha inflamación no se produzca cerca de estructuras vitales, como tráquea, arterias… También era necesario vigilar que no hubiera reacciones específicas sobre tejido sano dado que hay células normales que también expresan el antígeno CEA”, explica este experto.
Aunque aún se está en fases iniciales del desarrollo clínico del fármaco, “hay evidencia”, opina doctor Melero, “de que logramos un efecto que ahora debemos maximizar y comprobar que es mejor que otras alternativas terapéuticas disponibles para los pacientes. Estamos en un punto de ruptura enfocado a aprovechar una biotecnología de proteínas muy sofisticada para tratar de sacar el máximo partido al efecto de anticuerpos monoclonales biespecificos”.
Resultados de los estudios
Los estudios han demostrado una actividad anti-tumoral prometedora del CEA-TCB en monoterapia. Los resultados mejoraron aún más cuando se combinó con Atezolizumab (Tecentriq®). El estudio en monoterapia muestra que de los 31 pacientes con CCRm tratados con CEA-TCB con una dosis igual o superior a 60 mg, 14 (45%) de ellos alcanzaron una respuesta parcial (n= 2, 6%) o estable de la enfermedad (n=12,39%).
En el caso de los que recibieron la combinación, de los 25 pacientes tratados con dosis de 5-160 mg de CEA-TCB, 11 de ellos con CCRm MSS fueron tratados con dosis que habían mostrado inducir la inflamación de la lesión tumoral (80 y 160 mg). Nueve de estos pacientes (82%) lograron una respuesta parcial (n=2,18%) o enfermedad estable (n=7,64%), que es un grupo de pacientes difícil de tratar.
Esta molécula ha mostrado un perfil farmacocinético y de seguridad favorables tanto en monoterapia como en combinación con Atezolizumab. Incluyendo todos los eventos adversos (EA) registrados en ambos estudios, la mayoría de ellos de grado 1-2, con un 7,9% de grado 3 o superior en el estudio en monoterapia y del 8,1% de grado 3 o superior en el ensayo de combinación. Dos de los EA relacionados con el tratamiento con una gravedad superior al grado 3 (uno de grado 4 y otro de grado 5) se produjeron en el aumento a dosis más elevadas en monoterapia, que excedía la dosis máxima tolerada (DMT) en el ciclo 1.
Tal y como ha señalado Sandra Horning, Chief Medical Officer y responsable de Desarrollo Global de Productos de Roche, “estos primeros resultados en pacientes con CCRm que ya han sido tratados con diferentes terapias son muy alentadores, ya que existe una necesidad crítica de mejorar los resultados en pacientes que viven con esta enfermedad”. "El anticuerpo CEA-TCB está siendo investigado en ensayos clínicos de fase I y tiene el potencial de combinarse con una amplia variedad de agentes. Todo ello nos anima a continuar con el desarrollo de esta nueva inmunoterapia a través de diferentes tumores CEA-positivos”, añadió.
CEA-TCB utiliza un nuevo diseño molecular de 2 a 1. Está desarrollado para unirse simultáneamente con un brazo al CD3 en células T y con dos brazos al CEA en las células tumorales, acercando las células T a las células tumorales. Este proceso facilita la activación de las células T y la posterior muerte de las células tumorales.
Los resultados fase I que se presentan en ASCO son los siguientes:
• Estudio 1: 80 pacientes (70 con CCRm MSS) tratados; 31 disponibles para evaluar la eficacia.
• Estudio 2: 45 pacientes (35 con CCRm MSS) tratados; 25 disponibles para evaluar la eficacia.
Cáncer colorrectal metastásico
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tumor más frecuente en los varones (746.000 casos, 10% del total) y el segundo en las mujeres (614.000 casos, 9.2% del total) en todo el mundo². Casi el 55% de los casos se producen en zonas más desarrolladas. Se prevé que para el año 2030 aumente el impacto de este tumor un 60%, llegando a más de 2,2 millones de nuevos casos y a 1,1 millones de fallecimientos³.
CEA-TCB
CEA-TCB es un nuevo anticuerpo bioespecífico de células T que se investiga para el tratamiento de tumores sólidos que expresan el antígeno carcinoembrionario (CEA). Como este antígeno está sobre expresado en diferentes tumores, incluyendo el cáncer colorrectal (CCR), CEA-TCB tiene el potencial de funcionar en una amplia variedad de tumores sólidos. CEA-TCB utiliza un nuevo diseño molecular de 2 a 1. Está desarrollado para unirse simultáneamente con un brazo al CD3 en células T y con dos brazos al CEA en las células tumorales, acercando las células T a las células tumorales. Este proceso facilita la activación de las células T y la posterior muerte de las células tumorales.
Inmunoterapia oncológica
Roche lleva más de 50 años desarrollando medicamentos con el objetivo de redefinir los tratamientos oncológicos. Actualmente investiga más que nunca para proporcionar opciones terapéuticas innovadoras que ayuden al sistema inmunitario del propio paciente a combatir el cáncer. El objetivo de la inmunoterapia oncológica personalizada (IOP) es proporcionar a cada paciente una opción terapéutica adaptada a sus necesidades específicas.
El programa de investigación y desarrollo de la compañía en IOP engloba más de 20 sustancias candidatas, once de las cuales están siendo objeto de estudios clínicos. El propósito es informar de las estrategias terapéuticas que proporcionen un beneficio al mayor número de pacientes. La IOP abarca la búsqueda de biomarcadores fiables en relación directa con el beneficio clínico ya sea como una monoterapia o en combinación, y en una amplia gama de tipos de tumor.
La IOP es un elemento clave en el compromiso que ha tenido y tiene Roche con la medicina personalizada. Se puede acceder a más información sobre este programa en el siguiente enlace:
Acerca de Roche
Roche es una empresa internacional, pionera en la investigación y el desarrollo de medicamentos y productos para el diagnóstico con el fin de hacer avanzar la ciencia y mejorar la vida de las personas.
La potencia combinada de la integración farmacéutica-diagnóstica bajo un mismo techo ha convertido a Roche en el líder de la medicina personalizada, una estrategia orientada a proporcionar a cada paciente el mejor tratamiento posible.
Roche es la mayor empresa biotecnológica del mundo, con medicamentos auténticamente diferenciados en las áreas de oncología, inmunología, enfermedades infecciosas, oftalmología y neurociencias. Roche también es el líder mundial en diagnóstico in vitro y diagnóstico histológico del cáncer, y se sitúa a la vanguardia en el control de la diabetes.
Fundada en 1896, Roche busca mejores vías de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades, así como de contribuir al desarrollo sostenible de la sociedad. La compañía también tiene como objetivo mejorar el acceso de los pacientes a las innovaciones médicas trabajando con todas las partes interesadas pertinentes.
La Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud contiene 29 medicamentos desarrollados por Roche, entre ellos antibióticos, antipalúdicos y medicamentos contra el cáncer que salvan vidas.
Por octavo año consecutivo, Roche ha sido reconocida en los Índices de Sostenibilidad Dow Jones (DJSI) como la empresa más sostenible del grupo Industria farmacéutica, Biotecnología y Ciencias de la vida.
El Grupo Roche tiene la sede central en Basilea (Suiza) y está presente operativamente en más de 100 países. En el año 2016, daba empleo a más de 94 000 personas, invirtió 9900 millones de CHF en I+D (investigación y desarrollo) y sus ventas alcanzaron la cifra de 50 600 millones de CHF.
Genentech (Estados Unidos) es un miembro de plena propiedad del Grupo Roche. Roche es el accionista mayoritario de Chugai Pharmaceutical (Japón).
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Referencias
Tabernero J et al. Location: 5th June 2017, Hall D1, ORAL ABSTRACT SESSION #Abstract 3002, 13:39-13:51. Developmental Therapeutics – Immunotherapy.
Ferlay J et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr.
Bacac, M et al. (2016). A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody (CEA TCB) for the Treatment of Solid Tumors. Clin Cancer Res.
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