El cáncer de mama se define como una neoplasia maligna que afecta al tejido mamario, y su clasificación se basa en la expresión molecular de diferentes receptores1:
Receptor de estrógenos (ER)
Receptor de progesterona (PR)
Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)
Es el cáncer más común entre las mujeres de todo el mundo, y se han identificado varios subtipos2:
Cáncer de mama con receptores hormonales positivos, llamados cáncer de mama luminal, del que a su vez hay dos subtipos: Luminal A y luminal B
Cáncer de mama HER2 +
Cáncer de mama triple negativo
Cada uno de los subtipos presenta comportamientos biológicos y respuestas al tratamiento distintos3. La enfermedad se caracteriza por la proliferación descontrolada de las células mamarias, a menudo influenciada por la señalización hormonal, en particular a través de los estrógenos. Comprender estas clasificaciones y los mecanismos subyacentes es crucial para desarrollar terapias dirigidas y mejorar los resultados de los pacientes4.
Los receptores hormonales, en particular los receptores de estrógenos (ER), desempeñan un papel vital en diversas funciones fisiológicas, incluida la maduración de la glándula mamaria y la regulación de los procesos reproductivos, como la pubertad y el embarazo.
En realidad, existen dos isoformas del receptor de estrógenos. Las isoformas son formas distintas de la misma proteína, se producen a partir de genes distintos pero relacionados o a partir del mismo gen, pero con un procesamiento de la proteína diferente. En el caso del ER sus isoformas son el RE-alfa (REα) y el RE-beta (REβ), que son cruciales para mediar los efectos del estrógeno en el cuerpo1.
RE alfa (REα): codificado por el gen ESR1, es la isoforma predominante en la mama y juega un papel crucial en el crecimiento y desarrollo normal de la glándula mamaria. Se expresa principalmente en las células ductales y lobulillares de las glándulas mamarias. El Reα es el principal mediador de las acciones estrogénicas en el cáncer de mama1. Se considera un oncogen (gen que, si sufre una mutación, tiene el potencial de causar cáncer)
RE beta (REβ): es codificado por el gen ESR2 y se encuentra en las células luminales, mioepiteliales y del estroma. tiene funciones distintas al REα y a menudo actúa como un supresor tumoral. Los estudios han demostrado que el REβ puede inhibir la proliferación de células de cáncer de mama y la formación de tumores1,2.
Además, la diferente expresión de estos receptores en varios tejidos pone de manifiesto sus funciones fisiológicas específicas y sus mecanismos reguladores1. Además de sus funciones sexuales y reproductivas, los estrógenos influyen en1:
Densidad ósea
Función cerebral
Metabolismo del colesterol
Inflamación y proliferación celular
Los receptores hormonales, en particular los receptores de estrógenos (RE α y RE β), desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama. Aproximadamente el 70% de los cánceres de mama expresan estos receptores, por lo que se clasifican como cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR+), lo que se asocia con una mejor respuesta al tratamiento y, como consecuencia, un mejor pronóstico4.
El ERα se encuentra predominantemente en las células del cáncer de mama y está relacionado con el crecimiento tumoral, mientras que el ERβ parece tener un efecto inhibidor sobre la proliferación celular. La interacción de los estrógenos con estos receptores activa varias vías de señalización que promueven la progresión del ciclo de multiplicación celular e inhiben la apoptosis (muerte celular), lo que contribuye a la aparición del tumor y su proliferación2,5.
En comparación con los resultados de otros subtipos de cáncer de mama, como el HER2+ o el triple negativo, el cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR+) generalmente tiene un pronóstico más favorable2.
La eficacia de las terapias endocrinas, contribuye significativamente a mejorar los resultados; sin embargo, la resistencia al tratamiento sigue siendo un desafío, ya que las mutaciones de la ESR1 (el gen que se encarga de la producción de Erα) son un factor notable en la resistencia adquirida al tratamiento2,5.
La resistencia a la terapia hormonal puede ser de novo, cuando los tumores no responden a la TH inicial, o adquirida, cuando los tumores responden inicialmente pero luego recurren. Los mecanismos por los que se desarrolla la resistencia a la terapia hormonal son muy variados, y van desde alteraciones en el receptor de estrógenos, hasta las mutaciones en otras vías de señalización, pasando por mecanismos epigenéticos, cambios en el microambiente tumoral y una gran cantidad de causas que actúan en combinación variable5.
En general, se considera que el principal mecanismo de generación de resistencia a la terapia hormonal es la aparición de mutaciones en el gen ESR1 (mutaciones adquiridas)4,5. Pero también hay otros mecanismos importantes de aparición de resistencias, como las mutaciones en la vía de PI3K/AKT/mTOR, que regula la proliferación, el crecimiento, la supervivencia, la migración y el metabolismo celular. Se trata de mutaciones troncales (presente en las células tumorales sin relación con el tratamiento utilizado) que, especialmente en PIK3/CA se han asociado claramente con la aparición de resistencias al tratamiento hormonal2,3.
La hiperactivación de la vía PI3K/AKT/mTOR es muy frecuente en varios tipos de cáncer, especialmente en el cáncer de mama. Se están desarrollando varios fármacos para inhibir esta vía, algunos incluso por vía oral, que podrían proporcionar un control duradero de la enfermedad, con un perfil de seguridad bien tolerado6.
Además, la duración de la terapia endocrina desempeña un papel crucial, ya que el tratamiento prolongado se ha relacionado con una reducción de las tasas de recidiva (reaparición del tumor). En general, si bien el cáncer de mama con receptores hormonales positivos tiene un pronóstico generalmente positivo, los factores genéticos individuales y las respuestas al tratamiento pueden influir significativamente en los resultados5.
Bibliografía:
1. Sebastian W, Forchette L, Donoughe K, Lun Y, Verma A, Liu T. Genetics, Treatment, and New Technologies of Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Cancers. 2023;15(4):1303. doi:10.3390/cancers15041303
2. Rej RK, Roy J, Allu SR. Therapies for the Treatment of Advanced/Metastatic Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Current Situation and Future Directions. Cancers. 2024;16(3):552. doi:10.3390/cancers16030552
3. Patel R, Klein P, Tiersten A, Sparano JA. An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective. NPJ Breast Cancer. 2023;9:20. doi:10.1038/s41523-023-00523-4
4. Brufsky AM, Dickler MN. Estrogen Receptor‐Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance. The Oncologist. 2018;23(5):528. doi:10.1634/theoncologist.2017-0423
5. Bhardwaj P, Au CC, Benito-Martin A, et al. Estrogens and breast cancer: mechanisms involved in obesity-related development, growth and progression. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2019;189:161. doi:10.1016/j.jsbmb.2019.03.002
6. Rej RK, Roy J, Allu SR. Therapies for the Treatment of Advanced/Metastatic Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Current Situation and Future Directions. Cancers. 2024;16(3):552. doi:10.3390/cancers16030552
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