Roche y Alnylam avanzan en el desarrollo de zilebesiran con un ensayo clínico global Fase III de eventos cardiovasculares para personas con hipertensión no controlada

• Este ensayo clínico Fase III está respaldado en el conjunto de datos del programa KARDIA, generado a partir de tres estudios  Fase II: KARDIA-1, KARDIA-2 y KARDIA-3

• En el estudio  Fase II KARDIA-3, presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2025, zilebesiran ha demostrado reducciones clínicamente relevantes de la presión arterial sistólica en consulta al tercer mes, con un control sostenido hasta el sexto mes

• Zilebesiran, un candidato al tratamiento frente a la hipertensión basado en ARNi que se administra por vía subcutánea dos veces al año, ha mostrado un perfil de seguridad favorable en combinación con dos o más antihipertensivos

• Se prevé que el ensayo  Fase III sobre eventos cardiovasculares comience antes de final de año

Basilea, 2 de septiembre de 2025.- Roche y Alnylam han anunciado que iniciarán un ensayo  Fase III de eventos cardiovasculares para evaluar la capacidad de zilebesiran, una terapia basada en interferencia de ARN (ARNi), de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares graves en pacientes con hipertensión no controlada. Esta decisión se basa en el programa  Fase II KARDIA, que incluye los estudios KARDIA-1, KARDIA-2 y el más reciente KARDIA-3, en los que se han evaluado la eficacia y seguridad de zilebesiran en pacientes con hipertensión no controlada y alto riesgo cardiovascular, tratados con entre dos y cuatro antihipertensivos estándar. En concreto, el objetivo de KARDIA-3 ha sido definir la población de pacientes que será investigada en el ensayo  Fase III.

El estudio KARDIA-3 ha demostrado que una única dosis de zilebesiran (300 mg cada seis meses a través de vía subcutánea) reduce de forma clínicamente relevante la presión arterial sistólica en consulta frente a placebo en el tercer mes (-5,0 mmHg; p=0,0431), con beneficios que se han mantenido hasta el sexto mes (-3,9 mmHg; IC 95%: [-8,5, 0,7]). Sin embargo, no se han observado beneficios adicionales con la dosis de 600 mg ni al tercer mes (-3,3 mmHg; p=0,1830), ni al sexto mes (-3,6 mmHg; IC 95%: [-8,2, 1,0]).

KARDIA-3 no ha alcanzado el umbral predefinido de significación estadística debido al enfoque de pruebas estadísticas múltiples. Sin embargo, ha cumplido su objetivo principal: identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de zilebesiran, además de mostrar un perfil de seguridad favorable y una reducción de la presión arterial clínicamente relevante ajustada por placebo.

Tal y como se ha observado en el estudio Fase II KARDIA-2  , los resultados de KARDIA-3 respaldan un beneficio sólido de combinar zilebesiran con un diurético, un antihipertensivo de uso habitual. En un análisis de pacientes que tomaban diuréticos y presentaban una presión arterial basal superior a 140 mmHg, la reducción ajustada frente a placebo fue de -9,2 mmHg (IC 95%: [-17,3, -1,2]) en el tercer mes y -8,3 mmHg (IC 95%: [-16,4, -0,2]) en el sexto mes. Tanto en la literatura como en la práctica clínica se ha establecido un precedente de reducción mejorada de la presión arterial derivada de este tipo de combinación.

“Zilebesiran tiene el potencial de convertirse en un tratamiento de referencia para muchos pacientes con hipertensión no controlada. Sus efectos en la reducción de la presión arterial y su administración semestral podrían disminuir el riesgo de complicaciones graves para la salud e, incluso, la muerte”, ha señalado el doctor Levi Garraway, director médico y jefe de Desarrollo Global de Productos de Roche. “El análisis detallado de nuestros ensayos clínicos Fase II ha respaldado la decisión de avanzar con zilebesiran hacia la Fase III. A pesar de las opciones terapéuticas actuales, hasta un 80% de las personas con hipertensión no logran un control adecuado de la presión arterial, lo que las expone a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Esto expone la necesidad de contar con opciones adicionales de tratamiento”.

Zilebesiran también ha mostrado un perfil de seguridad satisfactorio en pacientes con comorbilidades tratados con múltiples terapias de manera previa –más del 90% de los cuales recibían inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA)–. Estos hallazgos refuerzan la confianza de zilebesiran en combinación con antihipertensivos estándar.

Como resultado, el ensayo Fase III ZENITH (ZilebEsiraN CardIovascular OuTcome Study in Hypertension) ha sido presentado a organismos reguladores de todo el mundo y se espera que comience antes de que finalice 2025. ZENITH será un ensayo clínico de eventos cardiovasculares con la participación de aproximadamente 11.000 pacientes, en el que se evaluará zilebesiran (300 mg) administrado cada seis meses frente a placebo, en personas con hipertensión no controlada y enfermedad cardiovascular establecida o alto riesgo cardiovascular, tratadas con al menos dos antihipertensivos, uno de ellos un diurético.

La hipertensión es la causa principal y el primer factor de riesgo modificable de la enfermedad cardiovascular. Se estima que una de cada tres personas adultas padece hipertensión, más de 1.200 millones en todo el mundo y pese a la amplia disponibilidad de antihipertensivos, hasta el 80% de ellos no logran un control adecuado de la presión arterial.. La escasa adherencia a las terapias orales diarias actualmente disponibles es un factor que contribuye a su control inadecuado y a los malos resultados en salud cardiovascular. Una terapia eficaz de acción prolongada que proporcione un control continuo de la presión arterial podría ayudar a reducir la carga de la hipertensión no controlada.

Con su creciente cartera cardiometabólica y su sólida experiencia en diagnóstico, Roche está impulsando nuevos estándares de atención para transformar la vida de las personas con enfermedades cardiometabólicas, al tiempo que contribuye a reducir la considerable carga que estas suponen para los sistemas sanitarios y la sociedad.

Acerca del estudio KARDIA-3
KARDIA-3 (NCT06272487), el tercer estudio  Fase II dentro del programa KARDIA, incluyó dos cohortes (A y B). La cohorte A evaluó zilebesiran en pacientes con TFGe ≥ 45 mL/min/1,73m². La cohorte B incluyó a pacientes con disfunción renal avanzada (TFGe entre 30 y <45 mL/min/1,73m²).

La cohorte A incorporó a 270 pacientes, que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con zilebesiran (300 mg o 600 mg) o placebo. La aleatorización se realizó según el uso previo de diuréticos, la presión arterial basal y la raza. El criterio de valoración principal fue el cambio en la presión arterial sistólica (PAS) en consulta al tercer mes. Los criterios secundarios fueron los cambios en la PAS en consulta al sexto mes y el cambio en la PAS media ambulatoria de 24 horas en los meses tres y seis.

Al inicio del estudio, 144 pacientes (53,3%) recibían dos antihipertensivos, 96 (35,6%) tres, y 30 (11,1%) más de tres. Aproximadamente el 91% tomaba inhibidores de la ECA/ARA, el 66% un diurético y el 58% bloqueadores de los canales de calcio. La media de la PAS en consulta era de 143,6 mmHg y la PAS ambulatoria media de 24 horas de 142,4 mmHg (N=270).

Resultados principales de la cohorte A (cambios ajustados frente a placebo desde el inicio):

En resumen, en la población de la cohorte A, zilebesiran 300 mg logró reducciones clínicamente relevantes de la PAS en consulta frente a placebo al tercer mes, con beneficios estables hasta el sexto mes. No se observaron reducciones adicionales con la dosis de 600 mg en los meses tres o seis. Los análisis post hoc sugieren un mayor efecto reductor de la presión arterial en pacientes tratados con diuréticos y con hipertensión no controlada al inicio (PAS en consulta ≥140 mmHg). Las reducciones se mantuvieron durante los seis meses y a lo largo de las 24 horas, con descensos progresivos también durante la noche, un predictor importante de riesgo cardiovascular.

En línea con estudios previos, zilebesiran mostró un perfil de seguridad adecuado al añadirse a dos o más antihipertensivos (más del 90% recibían inhibidores de la ECA o ARA). La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, no graves y transitorios, y pocos requirieron intervención; las tasas de hiperpotasemia, disfunción renal e hipotensión fueron bajas. Entre los grupos de estudio, los efectos adversos graves se observaron en el 3,8% de los pacientes tratados con zilebesiran y en el 4,5% de los tratados con placebo. No se registraron muertes durante el periodo doble ciego de seis meses.

Los resultados de la cohorte B de KARDIA-3 se presentarán próximamente en un congreso científico.

Acerca de ZENITH CVOT
El ensayo clínico global  Fase III ZENITH CVOT es un estudio de eventos cardiovasculares  que contará con aproximadamente 11.000 pacientes en más de 30 países para evaluar zilebesiran 300 mg en personas con hipertensión no controlada, pese al tratamiento con al menos dos antihipertensivos estándar (uno de ellos un diurético), y con enfermedad cardiovascular (ECV) o alto riesgo de padecerla.

El objetivo principal será evaluar el impacto de zilebesiran en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal, ictus no mortal o episodios de insuficiencia cardiaca (hospitalización por insuficiencia cardiaca o visita urgente por insuficiencia cardiaca), en comparación con placebo.

Acerca de Zilebesiran
Zilebesiran es una terapia de ARNi en fase de investigación, de administración subcutánea, en desarrollo para el tratamiento de la hipertensión con el objetivo de reducir el riesgo cardiovascular en poblaciones con grandes necesidades no cubiertas. Zilebesiran actúa sobre el angiotensinógeno (AGT), el precursor más inicial del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), una cascada que desempeña un papel en la regulación de la presión arterial (PA). Zilebesiran inhibe la síntesis de AGT en el hígado, lo que puede dar lugar a reducciones duraderas de la proteína AGT y, en última instancia, de la angiotensina II (Ang II), un potente vasoconstrictor.

Zilebesiran utiliza la tecnología Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) GalNAc-conjugada de Alnylam, que permite una dosificación subcutánea semestral poco frecuente y con mayor selectividad.

Zilebesiran ha demostrado capacidad para proporcionar control continuo de la presión arterial con dosificación semestral, tanto en pacientes con hipertensión leve o moderada en monoterapia, como en combinación con antihipertensivos estándar, así como en pacientes con alto riesgo cardiovascular e hipertensión no controlada, pese al uso de múltiples terapias de base.

La seguridad y eficacia de zilebesiran no han sido establecidas ni evaluadas por la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés), la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), ni ninguna otra autoridad sanitaria. Zilebesiran está siendo codesarrollado y cocomercializado por Alnylam y Roche.

Resumen del desarrollo clínico de fase II de zilebesiran:

Acerca de la enfermedad cardiovascular y la hipertensión
La enfermedad cardiovascular (ECV) es una crisis sanitaria global y la principal causa de muerte en todo el mundo, responsable de aproximadamente 20 millones de muertes anuales.1,2

La hipertensión es la causa principal y el primer factor de riesgo modificable de la ECV.3 Se estima que 1 de cada 3 adultos en todo el mundo padece hipertensión y, a pesar de la amplia disponibilidad de antihipertensivos, hasta el 80% de los pacientes y hasta un tercio de los pacientes tratados no alcanzan ni mantienen los objetivos de presión arterial (PA).4

Incluso cuando la presión arterial parece bien controlada, el control continuo puede ser subóptimo, provocando variabilidad de la PA durante las 24 horas y a largo plazo, lo que expone a los pacientes a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y daño en órganos diana.5-11

Estos pacientes requieren nuevos enfoques terapéuticos que no solo reduzcan la PA, sino que también disminuyan el riesgo cardiovascular global.

Acerca de la interferencia de ARN (ARNi)
La interferencia de ARN (ARNi) es un proceso celular natural de silenciamiento génico que representa una de las fronteras más prometedoras y de avance más rápido en biología y desarrollo de fármacos en la actualidad.12

Su descubrimiento ha sido calificado como “un gran avance científico que ocurre una vez cada década aproximadamente” y fue reconocido con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2006.13

Al aprovechar este proceso biológico natural que ocurre en nuestras células, ha surgido una nueva clase de medicamentos conocida como terapias de ARNi.

El ARN de interferencia pequeño, las moléculas que median la ARNi y que forman la plataforma terapéutica de Alnylam, actúa de forma más temprana que los medicamentos actuales, silenciando de manera potente el ARN mensajero (ARNm) —el precursor genético que codifica proteínas causantes de enfermedad o implicadas en vías patológicas—, evitando así su producción.12

Este enfoque representa una revolución terapéutica con el potencial de transformar la atención a pacientes con enfermedades genéticas y otras patologías.

Sobre Roche
Fundada en 1896 en Basilea (Suiza) como uno de los primeros fabricantes industriales de medicamentos de marca, Roche se ha convertido en la empresa biotecnológica más grande del mundo y en la compañía líder a escala global en diagnóstico in vitro. La compañía busca la excelencia científica para descubrir y desarrollar medicamentos y diagnósticos que mejoren y salven vidas en todo el mundo. Roche es pionera en medicina personalizada y busca transformar aún más cómo se brinda la atención médica para tener un impacto aún mayor. Para ofrecer la mejor atención a cada persona, la compañía se asocia con muchas entidades y combina sus fortalezas en las áreas Diagnóstica y Farmacéutica con conocimientos basados en el análisis de datos de la práctica clínica.

Durante más de 125 años, la sostenibilidad ha sido una parte integral del negocio de Roche. Como empresa impulsada por la ciencia, la mayor contribución de la empresa a la sociedad es desarrollar medicamentos y diagnósticos innovadores que ayuden a las personas a tener vidas más saludables. Roche está comprometida con lograr objetivos basados en la ciencia y con la iniciativa de impulsar mercados sostenibles para alcanzar las cero emisiones netas para el año 2045.

Genentech (Estados Unidos) es un miembro de propiedad exclusiva del Grupo Roche. Además, Roche es el accionista mayoritario de Chugai Pharmaceutical (Japón).

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Referencias

[1] GBD 2021 Causes of Death Collaborators. Lancet. 2024;403:2100-2132.

[2] Lindstrom M, DeCleene N, Dorsey H, et al. J Am Coll Cardiol. 2022;80:2372-2425.

[3] Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Lancet. 2020;395:795-808.

[4] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2021;398:957-980.

[5] Ebinger JE, Driver M, Ouyang D, et al. eClinicalMedicine. 2022;48:101442.

[6] Kario K. Prog Cardiovasc Dis. 2016;59:262-281.

[7] Doumas M, Tsioufis C, Fletcher R, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e006093.

[8] Mezue K, Goyal A, Pressman GS, et al. J Clin Hypertens. 2018;20:1247-1252.

[9] Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Lancet. 2010;375:895-905.

[10] Tatasciore A, Renda G, Zimarino M, et al. Hypertension. 2007;50:325-332.

[11] Mokadem ME, Boshra H, El Hady YA, et al. J Hum Hypertens. 2019;34:641-647.

[12] Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, et al. Nature. 2001;411(6836):494-498.

[13] Zamore P. Cell. 2006;127(5):1083-1086.